Развојни пут школа започиње школске 1962/63. године, као издвојено одељење Гимазије „Предраг Костић“ из Неготина. Био је то почетак средњошколског образовања у општини Кладово. Већ школске 1966/67. године издвојено одељење Гимназије „Предраг Костић“ прераста у засебну Гимназију „25. мај“.
Унаредном периоду развој средњег образовања у Кладову био је веома динамичан, а школа је доживљавала бројне трансформације у погледу увођења нових струка, што је било условљено реформом образовања и потребама привреде.
Прва се десила 1975. године формирањем Образовног центра „25. мај“, да би се десетак година после, 1986. године, одвојила производна занимања формирањем Образовног центра „22. септембар“, а у Образовном центру „25. мај“ остају природно-математичка идруштвено-језичка струка.
Због увођења образовног профила економски техничар у подручју рада економија, право и администрација, Гимназија је решењем Министарства просвете и спорта, број 611–00-00310/2005–03 од 26.08.2005. године, извршена је промена назива школе у: Средња школа „Свети Сава“. од 01.09.2005. године променила назив и статус и прешла у мешовиту средњу школу: Средњушколу “Свети Сава” Кладово.
У циљу прилагођавања потребама тржишта и праћења жеља родитеља и ученика школске 2008/2009. године у школи се уводи образовни профил туристички техничар у области рада трговина, угоститељство и туризам, а од школске 2012/2013. године финансијски администратор, у подручју рада, економија, право и администрација и трговински техничар, у подручју рада, трговина, угоститељство и туризам.
Из истих разлога од школске 2014/2015. године верификован је у подручју рада гимназија – општи смер и образовни прифил трговац, у подручју рада трговина, угоститељство и туризам.
За 50-ак година постојања школе су дале бројне генерације добрих стручњака, а своју образовно–васпитну делатност стално обогаћивале новим садржајима, облицима и методама рада.Захваљујући деловању низа секција, као и неговању рада са талентованим ученицима школе су имала запажене резултате на многим такмичењима од регионалних, преко републичких и савезних, све до међународних олимпијада.
Иако немају дугу традицију школе су се до сада афирмисале као добри организатор разних регионалних, републичких и савезних смотри и такмичења, а постигнутим резултатима могле би се поносити и школе дужег века и традиције.
Одлуком Владе РС бр. 022-7671/2018 од 09. августа 2018. године укинуте су две кладовске средње школе: Средња школа ”Свети Сава” и Техничка школа и основан нов правни субјект – Школа, која ће од 01. септембра текуће године пословати под називом ”Средња школа” са седиштем у Кладову, а за вршиоца дужности директора школе до избора и именовања новог, постављен је Зоран Николић, досадашњи директор Техничке школе у Кладову. Чланом 90. став 7. Закона о основама система образовања и васпитања (”Сл. гласник РС”, бр. 88/2017, 27/2018) предвиђено је да установа може да почне са радом и обаљањем делатности када добије решење о верификацији и изврши упис основаног субјекта у регистар надлежног органа. Школа је извршила регистрацију у Привредном суду у Зајечару Решењем суда Посл.бр. Фи.43/2018, регистарски уложак бр. 5-11 од 31.08.2018. године.